Презентация - Вегетотропные вещества

Историческая справка 1895 г.- Г. Оливер и Э. Шеффер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД; 1899 г. - выделен гормон мозгового слоя надпочечников - адреналин (эпинефрин); 1910 г. Генри Дейл - создал медиаторную теорию передачи нервных импульсов, установил связь химической структуры и фармакологических эффектов в ряду АМ ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. СРЕДСТВА, влияющие на АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПС Ы (АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА-1) .

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, продолговатый мозг мост), имеются в СГ. Периферические адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных волокон СНС . П ередачу импульса с адренергического волокна на эффекторный орган обеспечивает норадреналин (НА) .

НА синтезируется в цитоплазме нейронов из тирозина через стадии ДОФА, дофамин а и накаплива ется в везикулах. Все 3 вещества относят к катехоламинам. Тирозин синтезируется из фенилаланина в печени и активно транспортируется в нервные окончания. Аминокислоты содержатся в сыре, шоколаде, бобовых. В мозговом веществе надпочечников НА подвергается метилированию в гормон адреналин, его образование стимулируют ГК, эстрогены. тироксин. тирозин ДОФА дофамин фенилаланин норадреналин декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, кофактор-пиридоксальфосфат тирозингидролаза, кофактор тетрагидроптеридин дофамин-бета-гидроксилаза кофактор- аскорбат адреналин фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза, кофактор-S-аденозилметионин надпочечник и печень нейрон ы

Под действием нервного импульса НА выдел яется в синаптическую щель и взаимодейств ует с адренорецепторами (АР). После диссоциаци НА-АР медиатор подвергается: обратному нейрональному захвату (75-80%) и вновь депонируется в везикулах; экстранейрональному захвату, т.е. поглощается клетками эффекторных органов (нейроглия, фибробласты, миокард, эндотелий и мышцы сосудов) ; метаболизируется КОМТ (цитоплазматический фермент) и МАО (в гранулах адренергических окончаниях).

Пути сопряжения с эффектором разных подтипов АР при действии на них НА АР были открыты в 1948 году Алквистом, он предположил существование 2-х подтипов рецепторов ( и . Структурно -АР являются полипептидом с молекулярной массой 67000, их количество и чувствительность может меняться. АР посредством G-белков функционально связаны с аденилатциклазой мембран эффекторных клеток, участвующих в синтезе ц АМФ и мембранными фосфолипазами, которые определяют проницаемость кальциевых каналов L-типа. Ионы кальция активируют кальмодулиновую киназу легких цепей миозина, необходим ую для образования актомиозина - сокращение. В ЖКТ открываются кальцийзависимые калиевые каналы, вызывающие гиперполяризацию сарколеммы и расслабление мышц.

Трансмембранные семиспиральные или серпентиновые рецепторы, сопряженные с G белком Структурные черты семиспиральных рецепторов: - наличие внеклеточного N-и внутриклеточного С-конца, - 7 трансмембранных спиралей (ТМ), «ленту серпантина», 7 раз пересекающую клеточную мембрану - трех вне- (е1-3) и трех внутриклеточных петель (i1-3) - не передает информацию клетке, пока с активным центром не свяжется сигнальная молекула (гормон, нейромедиатор,ЛС) .

ά1-А Р Gq-белка ФЛ-азу С диацилглицерола и инозитол3-фосфата протеинкиназу С инозитолтрифосфат Са2 . ά2-А Р Gi-белка АЦ-азу ц АМФ- Са 2 . β1,2,3-АР Gs-белка АЦ-азу ц АМФ- Са 2 . Схема функционирования рецепторов, сопряженных с G-белками .

Основная направленность действия НА и АДР на пре- ( 2 2 ) и постсинаптические ( 1, 2 , 1 2 ) адренорецепторы

Выделяют (альфа)- и (бета)-АР. Которые подразделяют на подтипы 1, 1- и 2 2 ,3 -АР. 1-АР расположены постсинаптически (возбуждаются НА ), 2 -АР локализованы пре- и постсинаптически. Пресинаптические 2АР участвуют в реализации отрицательной обратной связи (возбуждение АР тормозит выделение НА ). Постсинаптические 2АР располагаются вне синапса (экстрасинаптически) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином. АР также могут располагаться пре- и постсинаптически. Пресинптически е 2 АР участвуют в реализации положительной обратной связи (стимуляция рецептора приводит к усилению высвобождения медиатора). П остсинаптические 1-АР (преимущественно располагаются в сердце, иннервированы, возбуждаются НА ) и 2-АР (преобладают в бронхах, сосудах, матке, находятся в неиннервированном слое, возбуждаются циркулирующим в крови адреналином). В большинстве тканей имеются как , так и АР, но различается их количественное соотношение. Этим определяется эффект раздражения симпатических нервов и действие средств, действующих на рецепторы.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ И АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ (по АРИЕНС) ОРГАНЫ ВОЗБУЖДЕНИЕ АР АР Сердце (предсердия, желудочки, проводящая система) : преобладают АР, АР Увеличение ЧСС , ССС, возбудимости , ВП,ВЖ,АВ проводимости, автоматизма Артериолы: скелетных мышц ( ) мозга ( ) легких ( ) сердца ( ) почек ( ) кожи и слизистых оболочек ( ) чревной области ( ) Вены: ( ) Сокращение Расслабление Сокращение Расслабление

Селезенка ( ) Радиальная мышца глаза ( ) цилиарная мышца ( 2) Сокращение капсулы Сокращение Бронхи (ГМ,БЖ) ( 2) преальвеолярный жом ( ) – Сокращение снижение тонуса ГМ и секреции желез – ГМ ЖКТ: АР АР сфинктеры АР Расслабление Повышение тонуса Расслабление Матка ( 2 и АР ) Повышение тонуса (беременная) Снижение тонуса (беременная, небеременная) Мочевой пузырь ( и ) Уретра, мочеточники ( ) Сокращение (треугольник и сфинктер) Расслабление (мышцы дна) Почки ( ) Повышение секреции ренина уменьшение секреции инсулина – увеличение секреции инсулина печень ( 2) жировая ткань 3- АР , Скелетные мышцы ( 2) Тучные клетки ( 2 АР ) Повышение температуры тела гликогенолиз, глюконеогенез у силение л иполиза гликогенолиз, повышение тонуса, Поджелудочная железа клетки островков ( ) уменьшение дегрануляции гистамина Повышение секреции ренина Расслабление Сокращение

Адренергические средства - вещества, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах. Вещества, непосредственно возбуждающие АР , называют адреномиметиками (АМ) прямого действия, или прямыми АМ. Вещества, стимулирующие АР путем увеличения пула медиатора (усиление синтеза, выброса) и/или повышения чувствительности АР, носят название непрямых АМ или симпатомиметиков. Вещества, уменьшающие адренергическую передачу путем непосредственного угнетения АР (антагонистического влияния на них), называют адреноблокаторами (АБ). Вещества, ослабляющие передачу в адренергических синапсах путем уменьшения пула медиатора , влияния на его обмен в пресинаптическом аппарате, называют симпатолитиками.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ адренергических средств

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ средства Адреномиметики прямого действия Симпатомиметики пресинаптического непрямого действия , адрено-миметики адрено миметики адрено миметики эпинефрин (адреналин) 1,2 , 1,2 АМ фенилэфрин ( мезатон ) мидодрин,этилэфрин 1 АМ Изопреналин ( изадрин ) орципреналин 1,2 АМ эфедрин амфетамин (фенамин) тирамин норэпинефрин (Норадреналин) 1,2 , 1 АМ Ксилометазолин нафазолин оксиметазолин Тетризолин 2 АМ салбутамол тербуталин фенотерол 2 АМ Клонидин (клофелин) 2 АМ добутамин 1 АМ

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ Адреноблокаторы С импатолити к и обладают пресинаптическим действием адреноблокаторы адреноблокаторы адреноблокатор Тропафен Фентоламин дигидроэрготоксин 1,2 АБ Пропранолол (анаприлин) окспренолол 1 , 2- АБ лабеталол , АБ Резерпин октадин орнид метилдофа Празозин 1 АБ метопролол талинолол атенолол 1АБ й охимбин 2- АБ бутоксамин 2 АБ

, АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Фармакодинамика эпинефрина Адреналина гидрохлорида 1,2 , 1,2АМ прямого действия (в малых дозах в больших дозах - АР) β1,2,3-АР Gs-белка АЦ-азу ц АМФ- протеинкиназы Са 2 . СЕРДЦЕ: ЧСС, ССС, проводимости, автоматизма,возбудимости Возможно появление экстрасистол, аритмии Увеличение потребления миокардом кислорода ( злокачественное кардиотоническое действие) СОСУДЫ: кожи, слизистых оболочек, кишечника, почек – сужение. Сердца, легких, скелетных мышц, печени – расширение, т.о.происходит централизация кровообращения и улучшение кровоснабжения жизненно важных органов АД: в больших дозах 1 фаза - быстрый АД ( прессорный эффект) 2 фаза – замедление роста АД, рефлекторная брадикардия 3 фаза – пик АД ( прессорный эффект) 4 фаза - NB!!! Кратковременный прессорный эффект сменяется гипотензией

Фармакодинамика эпинефрина эффект механизм - бронхолитический эффект

Влияние адреналина на ГЛАЗ: МИДРИАЗ a1 АР тонуса радиальной мышцы радужной оболочки оттока ВГЖ и ВГД сужение сосудов цилиарного тела и их проницаемости продукции ВГЖ ВГД При местном действии гиперемия конъюнктивы, Слезотечение, темная пигментация век, роговицы, конъюнктивы, отек желтого пятна Адреналина дипивалат - 0,1% раствор – глазные капли, более липофилен, проникает через роговицу действует длительнее, менее токсичен

Усиление липолиза и увеличение количества свободных жирных кислот в крови ( АР и аденилатциклазы ц АМФ триглицеридлипазу). гликогенолиза, снижение синтеза гликогена, концентрации глюкозы в крови ( 2 АР мышц и печени АД-циклазы ц АМФ протеинкиназа и фосфорилаза, переход гликогена в глюкозо 1 фосфат).

Состав и форма выпуска 1 мл раствора для инъекций или для местного применения содержит адреналина гидрохлорида 1 мг; в упаковке 5 ампул по 1 мл или 1 флакон по 30 мл соответственно. Фармакокинетика эпинефрина. При в/м или п/к введении хорошо всасывается и быстро разрушается абсорбируется при эндотрахеальном и конъюнктивальном введении. TC max при п/к и в/м введении — 3–10 мин., T 1/2 при в/в введении — 1–2 мин. проникает через плаценту, в грудное молоко, не проникает через ГЭБ. метаболизируется в основном МАО и КОМТ в окончаниях симпатических нервов и др. тканей, а также в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов: ванилилминдальной кислоты, сульфатов, глюкуронидов; в неизмененном виде. Терапевтический эффект развивается практически мгновенно при в/в введении (продолжительность действия — 1–2 мин), через 5–10 мин после п/к введения (максимальный эффект — через 20 мин), при в/м введении — время начала эффекта вариабельное.

Особенности фармакодинамики НОРАДРЕНАЛИНА (медиатор адренэргических волокн, 10-20% КА надпочечников, при ФХЦ доля НА до 97%) прямо ą 1,2 и ß 1 АР; ą АР сосудов тонус гладкой мускулатуры сосудов; оказывает более сильное СОСУДОСУЖИВАЮЩЕЕ и ПРЕССОРНОЕ действие (в 5-10 раз) по сравнению с АДР последующая гипотензия отсутствует . кровоснабжение сердца, скелетных мышц, периферических тканей, при попадании под кожу – некроз (после в/в введения НА сосуды промывают глюкозой, ą -АБ) ; СЕРДЦЕ — прямо ß 1 АР сердца кардиотоническое действие; АВП , возбудимость, УО и потребность в О2; ЧСС меняется мало: положительное хронотропное действие маскируется рефлекторной брадикардией с механорецепторов сосудов в ответ на гипертензию; на гладкую мускулатуру внутренних органов (ЖКТ), обмен веществ , ЦНС влияет как АДР, но уступает по силе.

ПОКАЗАНИЯ к применению АДРЕНАЛИН асистолия (внутрисердечно 0,5 мг (разбавляют 10 мл 0,9% раствора Na Cl ); во время реанимационных мероприятий — по 1 мг (в разбавленном виде) в/в каждые 3–5 мин. Купирование бронхоспазма Купирование гипогликемии при передозировке инсулина Купирование анафилактического шока (0,3-0,5 мл 0,1% раствора внутривенно, внутримышечно) Открытоугольная глаукома аллергический ринит, конъюнктивит (местно) с местными анестетиками для усиления их действия Острая гипотензия, АВ-блокада НОРАДРЕНАЛИН острая гипотензия В/в капельно— 2–4 мг (1–2 мл 0,2% раствора) в 500 мл 5% раствора декстрозы (под контролем АД). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ АДРЕНАЛИН Аритмии, ХСН, ИБС, АГ Фторотановый и циклопропановый наркоз (сенсибилизация миокарда к адреналину – опасность аритмий) Атеросклероз Тиреотоксикоз Сахарный диабет НОРАДРЕНАЛИН геморрагический шок,

ПЕРЕДОЗИРОВКА АМ прямого действия. СИМПТОМЫ: Повышение АД, рефлекторная брадикардия, экстрасистолия, боли в сердце, возбуждение ЦНС, беспокойство, головная боль, тремор рук, мидриаз, гипергликемия. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ альфа АБ (фентоламин), бета АБ (анаприлин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил).

ФАРМАКОДИНАМИКА АДРЕНОМИМЕТИКОВ 1 АМ: фенилэфрин (мезатон)- устойчив к инактивации КОМТ; мидодрин (гутрон) - биодоступность при введении внутрь 98%) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ 1 АМ . Прямо стимулирует преимущественно 1 АР, незначительно увеличивает выделение норадреналина, ά1-АР Gq-белка ФЛ-азу С диацилглицерола и инозитол3-фосфата протеинкиназу С Са2 кальмодулин киназа ЛЦМ фосфорилирование ЛЦМ взаимодействие с актином сокращение ЭФФЕКТЫ мезатона СОСУДЫ – сужение артериол, ОПСС в результате возбуждения 1 АР сосудов; АД NB!!! Прессорный эффект менее сильный, но более продолжительный (около 50 мин), чем у адреналина; СЕРДЦЕ – рефлекторная брадикардия (с механорецепторов сосудов в ответ на быструю гипертензию, не выражена у мидодрина); ГЛАЗ: Возбуждение 1 АР сокращениие радиальной мышцы радужной оболочки мидриаз (расширение зрачка, используют при осмотре глазного дна) ; Повышение ВГД из-за затруднения оттока ВГЖ; NB!!! Уменьшение продукции ВГЖ и снижение ВГД вследствие сужения сосудов глаза и уменьшение их проницаемости.

фармакодинамика 2 АМ: Ксилометазолин (галазолин, эмульсия-санорин) Нафазолин (нафтизин); Оксиметазолин (назол); Тетризолин (визин - глазные капли, тизин - капли в нос) СОСУДОСУЖИВАЮЩЕЕ действие п ри местном введении (уменьшают приток крови и отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей, облегчают носовое дыхание и отток экссудата из гайморовых пазух) Н ежелательное действие : жжение на месте введения При повторном применении – привыкание. КЛОФЕЛИН производное имидазолина. I1 и ą2АР ядер гипоталамуса, солитарного тракта, продолговатого мозга тормозной интернейрон активности СДЦ поток спонтанных симпатических импульсов на сердце и сосуды, тонус блуждающего нерва; периферические пресинаптические ą 2 АР НА из варикозных утолщений СН выделение ренина тонус периферических сосудов и работа сердца ОПСС МОС АД при быстрых введении и отмене – повышение АД) ЦНС - торможение, снижение внимания, сонливость, потенцирование действия средств, угнетающих ЦНС Анальгезия ГЛАЗ – понижение ВГД Снижение температуры тела ЖКТ – повышает аппетит, тормозит секрецию слюнных и желудочных желез,

Фармакодинамика АДРЕНОМИМЕТИКОВ ß1,2 АМ: изопреналин (изадрин, эуспиран); орципреналин (алупент) СЕРДЦЕ: ß1 стимулирующие симпатические влияния на миокард. ЧСС, ССС, МОС, возбудимость, АВ-проводимость, автоматизм, потребление кислорода миокардом. СОСУДЫ–(ß2АР) расширение сосудов сердца, скелетных мышц, легких АД: СД и МОС; расширение сосудов скелетных мышцах - ОПСС, ДД, Среднее давление; БРОНХИ ß 2 АР – сильный дилатирующий эффект ; повышают дренажную функцию мерцательного эпителия и образовние сурфактанта; ЖКТ – тонуса гладкой мускулатуры; МАТКА – тонуса (возбуждение ß2 АР в ЖКТ и миометрии); ЦНС – возбуждение, возможны тошнота, тремор рук; ОБМЕН ВЕЩЕСТВ – гликогенолиз, гликонеогенез, липолиз, увеличивают выделение инсулина выделения медиаторов аллергии из тучных клеток - концентрации ц АМФ, поступления кальция в клетку. При повторном введении – привыкание – уменьшение числа ß2 АР, снижение дренажной функции и деструкция мерцательного эпителия и отек слизистой оболочки, развитие гиперактивности бронхов на аллергены; бронхоспазм (изадрин) - образование метаболитов с бета -АБ активностью.

Особенности фармакодинамики ß -2-АМ. ß2 АМ: короткого действия 4-6 час.:салбутамол (вентолин); фенотерол (беротек); тербуталин (бриканил) - гидрофильные соединения длительного действия 8-12 час.: кленбутерол, салметерол, формотерол (липофильные соединения – образуют депо в биолипидной мембране) БРОНХИ – расширение (через 2-3 мин. после ингаляции ) Парадоксальный эффект запирания легкого (нежелательно) связанный с вазодилатацией сосудов подслизистого слоя бронхов, что ведет к отеку и нарушению дренажной функции (для устранения - эфедрин). МАТКА – тонуса миометрия (токолитическое действие). СЕРДЦЕ – ЧСС и ССС в высоких дозах ( меньше изадрина в 7-10 раз). ЦНС – возбуждение, головная боль, тремор. гипокалиемия, гликогенолиз, гликонеогенез, липолиз, выделение инсулина. При повторном введении – привыкание – развивается медленнее, по сравнению с ß1,2 АМ

Механизм бронхолитического действия АМ

Особенности фармакодинамики ß -1-АМ ДОБУТАМИН – структурный аналог дофамина (смесь энантиомеров с ß -1-АМ активностью) СЕРДЦЕ – кратковременное положительное инотропное действие ( Т1/2 – 2-3 мин., быстро инактивируется МАО) NB!!! Мало влияет на автоматизм и ЧСС, потребность миокарда в О2. снижает ОПСС и легочное сосудистое сопротивление; улучшает почечный и коронарный кровоток, стимулирует экскрецию Na и воды почками; При быстром введении высоких доз тахикардия, аритмия, боли в сердце, повышение АД, флебит. при повторном введении через 2-3 дня – привыкание ДОФАМИН - медиатор ЦНС и ПНС, синтетический Д. плохо проникает в ЦНС, оказывает периферические эффекты применяют для оказания неотложной помощи! В дозах 0,5-2 мкг/кг/мин D1-рецепторы – расширяет сосуды мозга, сердца, почек, увеличивает диурез; 2-3 мкг/кг/мин ß 1-ар сердца и сердечный выброс 15мкг/кг/мин ą 1 – сужение сосудов и АД Т1/2 – 9 мин.

Показания К ПРИМЕНЕНИЮ Бета-1,2 АМ Брадиаритмии, АВ-блокада (сублингвально, внутрь не применяют выражена пресистемная элиминация) Профилактика и купирование бронхоспазма (ингаляционно) Бета-2 АМ Синдром бронхиальной обструкции (ингаляционно; при ослаблении мощности вдоха, скоплении слизи внутрь или парентерально) Угрожающий выкидыш, преждевременные роды (фенотерол – метаболиты глюкурониды не проникают через плаценту) Бета-1 АМ Декомпенсация сердечной деятельности (ХСН, ИМ, кардиогенный шок, сепсис – в/в капельно) ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению тиреотоксикоз аритмия ИБС ХСН Выраженный атеросклероз артериальная гипо- и гипертензия Сахарный диабет Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМ С М опосредованно и прямо с тимул ируют все АР; увеличивают пул медиатора (усиление выброса, нарушают обратный нейрональный захват ), ингибируют МАО, повыш ают чувствительност ь АР, оказывают прямое действие на АР (преимущественно ß).

ПОКАЗАНИЯ к применению СМ энурез (ночное недержание мочи - уменьшает глубину сна и повышает тонус сфинктера МП) Острый ринит, конъюнктивит профилактика коллапса при спинномозговой анестезии п/к, в/м - тонус СДЦ, конкурируя с МА, которые тонус СДЦ) Синдром бронхиальной обструкции (вводят внутрь, подкожно, внутримышечно) Нарколепсия анафилактический шок, острая гипотензия ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению СМ ИБС Тиреотоксикоз аритмии Сердечная недостаточность Гипертензия Закрытоугольная глаукома Нарушения сна (инсомния)

Во всех органах этого лекарственного растения с одержатся алкалоиды: l-эфедрин C10H15ON, d-псевдоэфедрин C10H15ON. Эфедра как лекарственное растение известна с древних времен более 5 тыс. лет. В России она стала популярной с 1889 г., когда впервые в печати появилась статья Н. П. Партанского об излечении ревматизма и дизентерии крестьянином Ф. К. Муховиковым (Федором Кузьмичем). С тех пор трава получила название по отчеству Муховикова «кузьмичевой травы». Распространена в горах Средней Азии, Восточном Тянь-Шане, Китае. Для промышленных целей используют зеленые веточки растения. В медицине нашел применение эфедрин. Эфедра хвощевая - крупный густоветвистый кустарник высотой до 1,5 м, семейства хвощевых (Ephedraceae) Цветки собраны в мелкие колоски. Плод - шишкоягода. Цветет в мае - июне, плодоносит в июле - августе.

ОТРАВЛЕНИЕ. Чаще наблюдается отравление эфедроном (кетонная форма эфедрина- используется как наркотическое средство). К нему быстро развивается привыкание, которое требует введения все более высоких доз препарата. Основные симптомы: психомоторное возбуждение, бред, тактильные галлюцинации; выраженная тахикардия; мидриаз; гипертензия; кожа сухая, теплая; высока опасность возникновения фатальных аритмий; постепенное угнетение сознания .

Меры помощи. Неконкурентные антагонисты - АХЭС: галантамин и аминостигмин. Их применение усиливает холинергические (парасимпатические) влияния, что способствует восстановлению баланса вегетативной иннервации. NB!!! Снижение АД проводят медленно! Для этого применяют - нитраты, - блокаторы кальциевых каналов (коринфар), - a АБ (празозин, фентоламин, тропафен), при желудочковой экстрасистолии - лидокаин, для купирования психомоторного возбуждения – диазепам. Гемодилюция Форсированный диурез