Презентация - Основы проектирования и оборудования предприятий тонкого органического синтеза. Лекция 12

ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ И ОБОРУДОВАНИЯ ПРЕДПРИЯТИЙ ТОНКОГО ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Лекция 12

Цели и задачи правил GMP
GMP (Good Manufacturing Practice) – Надлежащая Производственная практика Это набор норм, правил и указаний в отношении производства, хранения и испытания фармацевтических ингредиентов, пищи и медицинских устройств. Идея GMP- заложить качество продукции на этапе разработки и производства, так организовать процесс, чтобы выпуск недоброкачественной продукции был исключен. Это руководство к действию по обеспечению безопасности ЛС на стадии производства.

Цель GMP
Цель GMP – построить производство так, чтобы была гарантия: соответствия состава ЛС установленным требованиям; отсутствия в нем загрязнений; правильности маркировки; неизменности состава продукции в течение срока годности. Правила GMP и относящиеся к ним стандарты и руководства образуют комплекс нормативной документации, позволяющий создавать и эксплуатировать производства, обеспечивая безопасность лекарственных средств и соответствие их своему назначению.

Основные принципы GMP
Первый принцип - постоянное совершенствование системы качества Второй принцип - гигиена, вовлечение персонала и понимание ключевых компетенций Третий принцип - надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы Четвертый принцип - системность и простота документации Пятый принцип - управляемые производственные процессы Шестой принцип - надежность и достоверность контроля качества Седьмой принцип - взаимодействие с партнерами (управление аутсорсинговыми работами) Восьмой принцип - реакция на жалобы и эффективный отзыв продукции Девятый принцип - постоянная самооценка деятельности Десятый принцип - валидация процессов Одиннадцатый̆ принцип - роль Уполномоченного Лица Двенадцатый принцип - принятие решений на основе фактов с учетом потенциальных рисков по качеству

Официальные руководства по GMP
В настоящее время в мире наиболее известны следующие официальные руководства по GMP: - правила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1992 г. (с последующими дополнениями); - правила Европейского экономического сообщества/Европейского союза (ЕС) 1989-93 гг. (с последующими дополнениями и изменениями); - правила Конвенции по фармацевтической инспекции (PIC) 1991 г. (с последующими дополнениями); - требования Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA) 1978 г. (с последующими дополнениями и изменениями). Первый отечественный документ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», ОСТ 42-510-98 был утвержден в 1998 г. В настоящее время в РФ введен в действие ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Правила надлежащей производственной практики (GMP) Евразийского Экономического Союза (25.03.2015)

Спецификация
Показатель.Метод.Нормы
Описание.Визуальный.Лиофилизированный порошок
Подлинность..
А. Размер частиц.Динамическое светорассеяние.Гидродинамический диаметр частиц в растворе частиц должен составлять 603 нм
Б. Пептиды.Качественная реакция с биуретановым реактивом.Окрашивание препарата в сине-фиолетовый цвет в присутствии биуретанового реактива
В. Оксид железа.Инфракрасная спектроскопия.Наличие полос колебаний 559 см-1 и 632 см-1 в ИК-спектре
Время растворения.Визуальный, хронометрический.??????????
Прозрачность раствора.ГФ РФ*.Должен быть прозрачным
Цветность раствора.ГФ РФ*.????????
pH раствора.ГФ РФ*, потенциометрическое определение.7,4???
Потеря массы при высушивании.ГФ РФ*.Не более 0,5% (???)
Механические включения..
- видимые.ГФ РФ*.Должен выдерживать требования для препаратов, предназначенных для внутривенного введения
- невидимые.ГФ РФ*, счетно-фотометрический.В одном флаконе среднее число частиц размером 10 мкм и более не превышает 6000, а среднее число частиц размером 25 мкм и более не превышает 600
Посторонние примеси.ГФ РФ*, ВЭЖХ.Сумма примесей О-алкильных соединений - не более 0,6%; любая другая единичная примесь - не более 0,1%; сумма примесей (за исключе-нием примесей О-алкильных соединений) - не более 0,3%
Пирогенность.ГФ РФ*.Должен быть апирогенным
Аномальная токсичность.ГФ РФ*.Должен быть нетоксичным
Стерильность.ГФ РФ*.Должен быть стерильным
Высокомолекулярные белки.ГФ РФ*, Эксклюзионная ВЭЖХ.На хроматограмме испытуемого раствора должны отсутствовать пики примесей, время удерживания которых менее времени удержания белка-маркера (белок сравнения потребуется выбрать)
Однородность дозирования.ГФ РФ*.В соответствии с требованиями
Количественное определение.Реакция с ферозином.Содержание железа во флаконе должно составлять 101 мг (???)

УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
Ответственность за качество должен нести весь персонал, занятый в производстве. Каждый производитель должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала. Необходимо точно определить лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС. Любое отклонение от установленных процедур следует оформлять документально и обосновывать. Необходимо проводить расследование критических отклонений, а также оформлять документально это расследование и сделанные выводы. Материалы не могут быть разрешены к выпуску или использованы до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование Для достижения цели управления качеством должна быть внедрена всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая GMP, контроль качества и управление рисками для качества.

Система качества и GMP
(Береговых В.В. Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. М., 2001)

ПЕРСОНАЛ
Должно быть достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и/или практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, должны быть точно определены и изложены в письменной форме. Необходимо регулярно проводить обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, как минимум, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящих Правил, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Следует вести записи обучения, а само обучение следует периодически оценивать. Персонал должен соблюдать правила гигиены.

ЗДАНИЯ И ПОМЕЩЕНИЯ
Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, следует располагать, проектировать и конструировать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения следует проектировать таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения следует проектировать таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации. Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию. Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, то оно может быть расположено вне помещения. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должно быть предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию. Следует определить конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:   приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;   хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;   отбор проб промежуточной продукции и АФС;   хранение отклоненных материалов до избавления от них (например, возврата, повторной обработки или уничтожения);   хранение материалов, которые разрешены к использованию;   технологические операции;   операции по упаковке и маркировке;   проведение лабораторных анализов.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию, соответствующие размеры и располагаться в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС и приводить к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях. Технологическое оборудование следует использовать только в пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не должны контактировать с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять их качество за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях. Во всех случаях, когда это применимо, следует использовать закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии необходимо принять меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

ДОКУМЕНТАЦИЯ И ЗАПИСИ
Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, следует составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с письменными процедурами. Эти документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде. Следует организовать систему хранения всех соответствующих документов (например, отчетов о разработке, отчетов о масштабировании, отчетов о передаче технологий, отчетов о валидации процесса, записей обучения, записей производства, документов по контролю и записей реализации). Необходимо указать сроки хранения этих документов. В течение периода хранения оригиналы или копии записей должны быть легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Допускается также быстрое получение записей из других мест хранения с помощью электронных или других средств. Необходимо разработать и оформить документально спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), АФС и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы, такие как вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, которые могут быть критическими для качества.

ДОКУМЕНТАЦИЯ И ЗАПИСИ
Записи очистки и использования оборудования Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС Основные технологические инструкции Записи по производству и контролю качества серии (досье на серию) Записи лабораторного контроля

РАБОТА С МАТЕРИАЛАМИ
Должны быть в наличии письменные процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов. Производители промежуточной продукции и/или АФС должны иметь систему оценки поставщиков материалов, критического для качества. Поставка материалов должна осуществляться поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями. Обращение с материалами и их хранение следует осуществлять таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС И КОНТРОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА
Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Необходимо, чтобы весы и устройства для измерения объема имели точность, приемлемую для предполагаемого использования. 8.11. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, в который поступает исходное сырье, должен быть пригодным для этого и маркирован таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:   название исходного сырья и/или его код;   номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;   масса или объем исходного сырья в новом контейнере;   при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний. Следует установить наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять их выполнение либо подвергать их эквивалентному контролю. Перед использованием исходного сырья производственный персонал должен удостовериться в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в форме для записи по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы следует сопоставлять с ожидаемыми. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы следует определять на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, должны быть расследованы, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий. Любое отклонение должно быть оформлено документально и объяснено. Любое критическое отклонение должно быть расследовано. Материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, следует надлежащим образом контролировать для предотвращения несанкционированного использования.

ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ
Для хранения всех материалов при соответствующих условиях (например, контролируемые температура и влажность, когда это необходимо) следует предусмотреть помещения и технические средства. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи разрешения отдела (отделов) качества на их выпуски подтверждения соответствия серии Уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция в статусе карантина могут быть переданы в другое подразделение, находящееся в сфере контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии соответствующего контроля и документации. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не должны оказывать отрицательного воздействия на их качество. Должна быть система, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и/или АФС, что дает возможность их отзыва.

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ
Независимый отдел (отделы) качества должен (должны) иметь в своем распоряжении соответствующее лабораторные помещения и оборудование. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний должны быть научно обоснованы и пригодны для гарантии того, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям регистрационного досье. Кроме того, могут быть спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС следует проводить необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС должен выдаваться оригинал сертификата анализа при его запросе.

ОТКЛОНЕНИЕ И ПОВТОРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕРИАЛОВ
Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, следует четко промаркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина. Такую промежуточную продукцию или АФС можно подвергнуть повторной обработке или переработке. Новые и регенерированные растворители и реактивы можно смешивать, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться.